毛志勇 林子嫄 段志伟 洪子琴 吉燕华 沈华翔 谭诗玉 严小军 刘红宁 曾治君

江西中医药大学中医基础理论分化发展研究中心,江西省中医病因生物学重点实验室

代谢综合征（metabolic syndrome,MS），亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征，被世界卫生组织定义为以腹部肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）、高血压和高脂血症为特征的一种复杂代谢紊乱症候群[1]。据流行病学研究显示，目前全球MS的平均发病率约为30%，预计到2035年将增至53%[2]，探究对于MS有效而安全的防治手段迫在眉睫。MS的发生与进行是一个慢性渐变的过程，决定了其治疗也是一个长期干预的过程。到目前为止，对于MS的治疗临床上还未有获批的专用药；在治疗方案上，国内外相关指南均表示首选生活方式的干预，通过调控作息、饮食及运动进行改善，再对各个病症分别进行药物针对性治疗。二甲双胍和他汀类药物分别用于治疗糖尿病和血脂异常，而脂肪肝仍缺乏对症药物。据研究[3,4]报道，作用于中枢神经系统的抗肥胖药物如西布曲明和利莫那班分别具有心血管或精神风险，二甲双胍和胰脂肪酶抑制剂奥利司他会导致一定的胃肠道不良反应。鉴于这些不良反应，人们越来越倾向于从植物药和植物化学物质中寻找耐受性良好的药物来预防和治疗MS，其中一类极具潜力的候选药物便是药食同源中药。

“药可入膳，食亦可为药”，药食同源是中医药防治疾病中的一个特色理论。目前由中华人民共和国国家卫生健康委员会公示的药食同源目录中，共列举了110种药食同源中药，其中部分中药可通过调节胰岛素信号传导、脂质代谢、菌群平衡、抗氧化应激、减少炎症反应、增加胰岛素敏感性等方式改善MS的治疗结局。同时，药食同源中药具有不良反应少、安全性大、患者依从度高、可长期服用等特点。这提示此类中药具有高效低毒、多靶点、多层次等治疗优势，适合MS并发症多、治疗周期长等干预需求。目前在利用药食同源生物资源干预MS各病症组分的药效学与机制研究中已涌现出许多成果，对此尚缺乏系统性总结，故本文对近年来药食同源类中药干预MS的研究进展进行综述，包括药食同源中药治疗MS的常见有效成分，以及对肥胖、IR及肠道菌群失调3个方面的药效学作用，以期为药食同源中药的进一步深入研究与开发利用提供思路与理论依据。

药食同源中药在MS中的作用

作为一种异质性、多因素疾病，MS发病机制复杂，涉及肥胖、IR、炎症、氧化应激、神经-体液及中枢调节机制等多个方面。诸多证据表明，脂肪组织中免疫细胞的调节可以决定代谢性疾病的结果，其中，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6）等炎症因子过多会损害胰岛素作用，引起IR和肥胖，导致代谢紊乱[5]；而同时IR又可通过TNF-α、IL-6等致炎因子及氧化应激等应激反应刺激葡萄糖的摄入，进而引发胰岛素与其受体信号转导通路的异常[6]。目前多数学者认为腹型肥胖和IR是MS主要的发病机制，提出IR在MS的病因机制中处于中心地位，而肥胖的发生先于IR[7]。鉴于此，集中于肥胖和IR两方面的治疗手段，成为近年研究的热点。此外，肠道菌群与MS的相互关系近年来也备受关注，并可能成为预防和治疗代谢性疾病的潜在药物靶点。

1. 对肥胖的作用

肥胖是MS最显著的外在表现，一项对MS患者进行的计算机断层扫描研究表明，皮下脂肪组织与男性和女性的MS显著相关，并且还与炎症增加及氧化应激有关[8]。堆积的脂肪组织因释放瘦素、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）等因子，引起机体发生炎症反应，通过参与胰岛素受体底物（insulin receptor substrate,IRS）及丝氨酸磷酸化，下调葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter-4,Glut-4）表达水平，进而干扰脂肪组织血脂代谢、影响胰岛素及葡萄糖水平，诱发IR[9]（图1）。补充富含多糖、多酚或类黄酮的物质可通过激活脂肪酸β-氧化或增加脂质代谢等方式来改善肥胖症状[10]。如山楂能通过促进脂肪酸氧化降低甘油三酯水平，通过胆固醇酯化途径、胆固醇逆转运途径降低胆固醇水平[11]；紫苏叶可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)-γ和胆固醇调节元件结合蛋白-1(sterol-regulatory element binding protein-1,SREBP-1）及其靶基因的表达来降低脂肪，调节脂肪组织脂质代谢[12]。部分药食同源中药的抗肥胖疗效在一些临床研究中也得到证实：有研究[13]显示，每天摄入14 g枸杞子，持续45 d，可以增加血浆和全血的抗氧化保护，从而降低MS患者的氧化应激，同时随着氧化应激状态的改善，观察到腹部脂肪显著减少。另一项研究中，肥胖的中年妇女在使用8 g/d冻干人参颗粒提取物8周后，体重和BMI显著下降[14]。在新陈代谢过程中，SREBP-1、PPAR-γ、PPAR-α等是脂肪生成和脂肪酸氧化途径的关键调节因子[15]。槲皮素、白藜芦醇、山柰酚和多糖等生物活性物质均可通过下调PPAR-γ、SREBP-1表达和上调PPAR-α表达等方式来减少脂肪组织的积累以及体重增加[16]，枸杞子、山楂、紫苏叶、人参等药食同源中药能够缓解肥胖中的脂质代谢异常，可能与富含这些成分有关。

图1 MS的部分发病机制及药食同源中药对MS的干预作用

注：LPS.脂多糖；FFA.脂肪酸；ROS.活性氧；IRS-1.胰岛素受体底物1;InSR.胰岛素受体；PI3K-Akt.磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B;JNK.c-Jun氨基末端激酶；NF-κB.核因子-κB;β-cell.胰岛β细胞；BMI.身体质量指数。

2. 对IR的作用

IR是靶器官对胰岛素的反应降低，或胰岛β细胞分泌正常剂量的胰岛素产生的生物学效应低于正常状态。一些重要的信号通路包括蛋白激酶B(protein kinase B,Akt）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K）、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase,AMPK）、促分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）和GLUT已被证实是调节IR和糖脂代谢的关键靶点。桑瓜饮（SGY）是李家庚教授治疗糖尿病的经验方，由桑叶、葛根、苦瓜、山药4味药食同源中药组成[17]。有研究[18]显示，SGY通过PI3K/Akt途径发挥抗IR作用。同时在活性物质的层面上，由桑叶中提取的黄酮和生物碱成分组成的新配方桑通健也被报道可通过激活PI3K/Akt通路改善IR及糖代谢[19]。具有类似作用机制的还有紫苏油[20]、沙棘果油提取物[21]、葛根抗性淀粉[22]等。葛根还可与黄芪组合为药对协同起效，通过调节IL-6、TNF-α因子，激活PI3K/Akt、AMPK等信号通路，从而减少肝脏糖异生作用，增加肝糖原合成，抑制炎症反应，改善IR及胰岛β细胞损伤[23]。此外，由山药制作的薯蓣粥可激活2型糖尿病模型大鼠骨骼肌AMPK通路，上调Glut-4蛋白的表达从而提高胰岛素敏感性，改善IR[24]；在临床上也被报道用于改善妊娠期糖尿病患者的血糖和IR[25]。炎症和氧化应激发生时可激活细胞因子信号通路抑制因子3(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS-3）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB）通路，从而与IR直接相关。一些动物实验已显示苦瓜提取物[26]、桑叶提取物[27]、山茱萸提取物[28]等可通过下调SOCS-3、JNK的表达或抑制NF-κB通路等方式来减缓炎症以改善IR的作用潜力。

这些药食同源复方或单药在改善IR中具有多种作用方式，观察到它们的有益结果可能归因于各个生物活性化合物的协同特性而不是孤立的成分，并通过与胰岛素信号通路、炎症和氧化应激等多个靶点相互作用而介导。此外，应当指出的是，从目前的相关研究来看，此类中药的研究通路仍较为单一，对各条信号路径间的串扰关系探究较少；并且在复方的研究中缺乏探讨方剂配伍组成与信号通路间的潜在关系，这些是今后研究需要加强的方面。

3.对肠道菌群失调的作用

作为人体“第二消化器官”的肠道菌群在调节宿主的能量稳态、糖脂代谢方面发挥着重要作用，其种类、结构和丰度的紊乱均可致使能量代谢紊乱、炎症反应和神经内分泌改变。如肠道菌群失调会导致细菌脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）的过量产生，LPS通过肠道内壁的易位是肥胖、糖尿病和相关疾病的标志，其泄漏到血液中会引发低度炎症，从而影响肝脏、脂肪组织和肌肉的代谢[29]。部分药食同源中药由于膳食纤维、多糖和聚合多酚等对益生菌有益的物质含量较高而具有益生元功能。如人参[30]、灵芝[31]、苦瓜[32]、生姜[33]、沙棘[34]、罗汉果[35]等可通过增加乳杆菌属和双歧杆菌属等益生菌或减少脱硫弧菌科和肠杆菌科等致病菌的方式来调节肠道菌群，这有助于改善肠道屏障功能和预防LPS致使的代谢性内毒素血症，从而减轻饮食引起的炎症和IR。此外，沙棘[34]、当归[10]、桑叶[36]等还可逆转因高脂饮食造成的肠道微生物多样性和丰富度的下降并下调厚壁菌门和拟杆菌门的比例从而改善肥胖状态。与其他药物不同，药食同源中药对肠道微生物的温和调节可获得长期而稳定的药理益处。从目前的一些相关研究来看，定期合理的摄入某些药食同源中药将有助于恢复正常的肠道菌群，从而对胰岛素信号传导、代谢途径和免疫反应进行正向调节，并减少低度慢性炎症，将这些中药开发为针对MS的益生元产品有不错的前景。

药食同源中药治疗MS的有效成分

药食同源中药的食疗理念与现代食品工业中的功能性食品概念有一定相似之处。生物活性化合物是药食同源中药发挥药效作用的物质基础，美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室将生物活性化合物定义为食品或膳食补充剂中的成分，其负责改变健康状况，而不作为满足人类基本营养需求所需的成分。有观点指出，MS的特点是系统性丧失表型灵活性，由于IR，肝脏、肌肉和脂肪组织中的葡萄糖摄取受到抑制，肌肉代谢灵活性降低、肝脏脂质处理迟钝、血管可塑性降低，导致胆固醇稳态及炎症控制失衡[37,38]。药食同源中药中许多可能对MS有效的生物活性物质的作用方式与恢复或优化这些机制有关。同时，在改善代谢稳态中，这些天然物质将带来比许多针对MS的症状而不能恢复机体组织灵活性或敏感性的药物更长远的效益。以多酚、多糖、皂苷、生物碱类为代表的活性成分在药食同源中药中分布广泛且对MS疗效良好。

1.多酚类

天然多酚是一类结构上含有一个或多个酚基的生物分子，可简单分为黄酮类和非黄酮类，具有抗炎、抗氧化、促进肠胃消化、降压降脂、强化血管壁、预防动脉粥样硬化等作用。流行病学研究显示，多酚摄入量与MS的发病率呈负相关[39]。天然多酚可通过包括激活AMPK/沉默信息调节因子2相关酶1(silencing information regulator 2 related enzyme 1,SIRT1）通路及抑制Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）通路、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase-1B,PTP1B）通路等多种方式诱导其抗氧化和抗炎能力增强来改善MS。药食同源中药中可对MS发挥作用的常见多酚化合物有槲皮素、姜黄素、山柰酚等。

姜黄素1870年从姜黄中被首次分离出来，以抗炎、抗氧化、抗肥胖等效用著称。姜黄素可通过增加糖酵解和糖原合成同时减少糖异生、提高骨骼肌中的葡萄糖摄取及调控脂肪组织中细胞因子如脂联素和一些应激反应蛋白的生成以显示抗糖尿病、抗肥胖特性[40,41]。其部分分子机制包括通过阻断JNK和NF-κB蛋白信号通路的磷酸化来抑制炎症、保护胰岛β细胞[42]；通过抑制与胰岛素和瘦素信号传导缺陷有关的PTP1B级联信号并上调PPAR-α的表达来改善炎症和肝脏脂质积累[43]。

槲皮素是人类饮食中含量最丰富的类黄酮之一，广泛存在于沙棘、山楂、槐米、菊苣、洋葱、绿茶、苹果等中草药和食物中。近几十年来，槲皮素因其作为抗肥胖、抗糖尿病药和促脂剂的治疗潜力而备受关注。例如，槲皮素可抑制脂肪组织巨噬细胞浸润和促炎因子如IL-6和MCP-1的释放，从而抵抗高脂饮食诱导的脂肪组织肥大[44]，此效应可能与AMPK/SIRT1通路的激活有关。此外，槲皮素还可通过减少氧化应激、增加PPAR-α表达并调节与肝脏脂肪变性相关的基因表达来减少脂肪堆积[45]。

山柰酚是山柰、荷叶中发挥降糖降脂作用的主要成分之一，在西红花、黄芪等中也有分布。研究表明，山柰酚可抑制肥胖小鼠脂肪组织积累[46]，改善糖尿病大鼠的IR[47]并抑制脂肪细胞系3T3-L1中的脂肪生成[48]，这表明它对肥胖有很大的治疗潜力。最近的一项研究表明，山柰酚对肥胖的保护作用是通过调节肠道微生物群失衡和相关肠道炎症、抑制TLR4/NF-κB通路介导的[49]，这是一种综合机制，涉及其抗肥胖、抗炎和益生元等功能。

2. 多糖类

多糖是由长链单糖单元组成的聚合碳水化合物大分子，这些单糖单元通过各种糖苷键连接。多糖不能被胃肠消化酶消化，但可以被肠道微生物群发酵，这个过程会产生有益的代谢物，其中最显着的是短链脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFA)[50]。肠道微生物群及其代谢物SCFA可以通过提高AMPK磷酸化活性来促进宿主能量产生和调节脂质储存[51]。研究显示，枸杞子[52]、玉竹[50]、黄精[53]、麦冬[54]、黑灵芝[55]、薏苡仁[56]中的多糖均可增加SCFA产生菌的相对丰度从而改善MS。此外，薏苡仁[56]、葛根[57]、麦冬[58]、黄芪[59]、铁皮石斛[60]中的多糖还可通过激活PI3K/Akt/Glut信号通路改善包括葡萄糖不耐受、IR、高血糖和血脂异常等代谢紊乱，这种激活可能也是由于增加了SCFA产生菌的相对丰度。

3. 皂苷类

皂苷是具有多种生物活性的甾体或三萜糖苷，其生物利用度较差，但可被肠道菌群转化为次级甙元和苷元，从而进一步被吸收。各种中药中的皂苷及其次级代谢产物对MS的防治作用已得到证实，其有效靶点分布在肠道和人体其他器官中。其中肠道靶点包括胰脂肪酶、肠道微生物群；其他靶点包括中枢食欲、核受体如PPAR和LXR、AMPK信号通路和脂肪因子水平等[61]。如人参皂苷可通过增加肥胖IR大鼠骨骼肌中AMPK磷酸化、Glut-4及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha,PPAR-γ）蛋白水平来发挥降糖减肥作用[62]。黄芪甲苷可以清除活性氧、平衡肠道菌群结构、上调AMPK/SIRT1和PI3K/Akt信号通路，从而促进糖原合成、促进葡萄糖转运、抑制糖异生、改善IR[63]。存在于山药、玉竹中的薯蓣皂苷元可激活AMPK通路并抑制肝X受体α以改善肝脏脂质积累[64]。此外，据报道，桔梗饮料补充剂可缓解高脂奶昔引起的餐后高脂血症，这可能归因于桔梗苷对胰脂肪酶的抑制作用[65]。

表1 药食同源中药有效成分对MS的作用机制

注：“↑”表示上调；“↓”表示下调。

4. 生物碱类

生物碱是一类在自然界中通常呈碱性并且主杂环中具有氮原子的化合物。生物碱被认为是α-葡糖苷酶和α-淀粉酶的显著抑制剂，并可通过多种信号级联途径改善IR及脂质稳态。胡椒碱是存在于荜茇、胡椒等胡椒科植物中的一种桂皮酰胺类生物碱。据报道，胡椒碱可通过激活AMPK通路，增加SIRT1和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha,PGC1-α）的蛋白表达量来调节机体代谢，从而改善IR[66]。此外，荜茇中的另外一种生物碱成分荜茇宁也可以改善IR大鼠的代谢异常情况，其主要机制可能为增加p-AMPK/SIRT1/PGC1-α的蛋白表达和改善IR所导致的肠道菌群物种丰富度的减少[66]。这两种生物碱成分能够通过多种代谢机制协同起效从而改善代谢紊乱。葡萄糖类似物1-脱氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin,1-DNJ）是一种有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，是桑叶发挥降血糖功效的主要活性成分，研究表明1-DNJ可通过激活骨骼肌中的胰岛素信号PI3K/Akt通路减轻IR[67]、通过增强胰岛素刺激的蛋白激酶B(protein kinase B,PKB）/糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）信号通路和调节葡萄糖代谢酶来增加肝脏胰岛素敏感性[68]，此外，1-DNJ也可改善脂质稳态并减轻肝脂肪变性[68]。

综上，药食同源中药中发挥作用的生物活性物质众多，同一活性成分可调节多个作用靶点、多个活性成分，又可对同一靶点起作用（表1），活性成分与靶点蛋白间复杂的相互作用关系体现了药食同源中药多成分、多靶点综合调治MS的作用特点。同时，从整体观的角度来讲，单一生物活性物质策略可能只对特定的MS病症组分有效，而包含大量多种药用生物活性物质并改善热量失衡的中草药型膳食干预措施会比仅涉及单一生物活性物质的策略更有效和更可靠。

小结

MS作为一种多发性代谢紊乱，可严重损害多个器官，显著增加了患者的医疗负担。MS的治疗涉及多目标调节，西医的单病种对症治疗对于MS的疗效欠佳，中医药的整体观和针对MS的辨证论治弥补了现代医学的不足，同时对于靶器官损害的防治可起到很重要的作用，这是中医药的优势。以药食同源中药为原料的产品可很好地用于MS等慢性病的长期干预中，其研究和应用是中医药走向国际的一个窗口。目前，由于大样本、多中心随机、双盲对照的临床研究较少，药食同源中药的疗效缺乏一定的说服力和可信度，这限制了其在国际上的发展。此外，欧美、日本等国对于功能性食品，要求确知具有该项功能因子的结构和含量，故对药食同源中药中生物活性成分的提取、鉴定并阐明其对人体相关疾病的改善机制是极其重要的，可加强利用如基因组学、蛋白质组学、代谢组学、高通量筛选等技术和方法阐明药食同源中药的物质基础、安全性及多靶点、多层次的作用机制。除此之外，研究药食两用物质，需从食物出发，即将中药用于食物，并在中医食疗的基础上结合现代生命科学、食品科学、营养科学等进行综合与创新，利用好一些精致纯化和加工的技术如冷冻干燥、超微粉碎、超高压杀菌、膜分离及浓缩、微胶囊、超临界二氧化碳萃取以及食品生物技术等国际性食品加工的高新技术，建立新型功能性食品的开发思路，开发出集有效性、安全性及个性化于一体的药食同源产品，为药食同源中药走向现代化、走向国际提供科学支撑。